梅毒病情最严重的程度为三期梅毒（晚期梅毒），可导致神经梅毒、心血管梅毒及树胶样肿等不可逆损害，主要表现包括痴呆、主动脉瘤、器官破坏等。

1、神经梅毒

梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统，可能引发脑膜炎、脊髓痨或麻痹性痴呆，表现为头痛、共济失调、人格改变。治疗需静脉注射青霉素，药物可选注射用苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、头孢曲松钠。

2、心血管梅毒

病原体侵袭主动脉导致主动脉炎、主动脉瓣关闭不全或动脉瘤，常见胸痛、呼吸困难。须采用大剂量青霉素治疗，配合心脏手术干预，药物包括注射用青霉素钠、阿奇霉素、多西环素。

3、树胶样肿

晚期梅毒特征性肉芽肿病变，可发生于皮肤、骨骼或内脏器官，形成溃疡或组织缺损。治疗需延长青霉素疗程，药物选用注射用普鲁卡因青霉素、四环素、红霉素。

4、其他系统损害

包括眼梅毒致失明、骨梅毒致病理性骨折、肝梅毒引发肝硬化，需多学科联合治疗，药物涉及水剂青霉素G、头孢噻肟、氯霉素。

所有晚期梅毒患者均需定期随访血清学检测，避免烟酒刺激，高危性行为者应每3个月复查快速血浆反应素试验与非特异性抗体检测。